Сердечные гликозиды

Термин "сердечные гликозиды" прочно вошел в медицинскую терминологию. Речь идет о соединениях специфической химической структуры, содержащихся в ряде растений и обладающих характерной кардиотонической активностью. Это сложные органические соединения типа эфиров, расщепляющиеся при гидролизе на сахара (гликоны) и бессахаристую часть (агликоны или генины).К этой же группе относятся сходные по структуре и действию лекарственные средства, полученные полусинтетическим или синтетическим путем.
Агликоны имеют стероидную (циклопентапергидрофенантреновую) структуру, с различными радикалами в разных положениях ядра и с присоединенным в 17-м положении пятичленным мононенасыщенным лактонным кольцом у большинства активных сердечных гликозидов. У некоторых сердечных гликозидов, выделенных из морского лука (сцилларен А, сцилларенВ), морозника (корельборин) и др., вместо пятичленного кольца содержится шестичленное дважды ненасыщенное лактонное кольцо. Гликозиды с пятичленным лактонным кольцом составляют группу карденолидов, с шестичленным кольцом - группу буфадиенолидов.
К растениям, содержащим сердечные гликозиды, относятся разные виды наперстянки (Digitalis purpurea L., Digitalis Lanata Ehrh. и др.), горицвета (Аdonis vernalis L. и др.), ландыш (Соnvallaria majalis L, .), обвойник (Реriploca graeса L.), разные виды желтушника (Еrysimum саnescens Roth., Еrуsimum cheiranthоides L. и др.), строфанта (Strophanthus gratus, Strophanthus Коmbe), олеандр (Nerium оleander L.), морозник (Неllеbоrusрurрurascens W. еt К.), джут длинноплодный (Соrсhоrus оlitоrius L.), харгкустарниковый (Gomphocarpus fruticosus А. Вr.) и др. Применявшиеся ранее сердечные гликозиды из обвойника (периплоцин), желтушника (эризимин, эризимозид), олеандра (нериолин, корнерин), морозника (корельборин), кендыря коноплевого (цимарин), джута длинноплодного (олиторизид, корхорозид), харга кустарникового (гомфотин), а также конваллотоксиниз ландыша, исключены из номенклатуры лекарственных средств, так как не имеют преимуществ перед основными современными сердечными гликозидами. Специфическое кардиотоническое действие гликозидов, содержащихся в этих растениях, обусловлено главным образом наличием и характером входящих в состав их молекулы агликонов. Некоторые сердечные гликозиды могут иметьодин и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - содержат один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные гликозиды отличаются, наконец, от других, как сахаристой частью, так и агликоном. В молекуле могут быть одна (конваллотоксин), две (строфантин, олиторизид и др.), три(дигитоксин, дигоксин и др.) или четыре части сахара (дигиланиды А, В и С).У дигиланидов А, В и С и ацетилдигитоксина к сахарным остаткам присоединен остаток уксусной кислоты.
Остатки сахаров кардиотонической активностью не обладают, но они влияют на степень растворимости гликозидов, их проницаемость через клеточные мембраны, способность связываться с белками плазмы и тканей, а также натоксичность.
Существенное значение имеют физико-химические свойства отдельных гликозидов и их фармакокинетические параметры.
По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяют на2 группы: полярные и неполярные. Полярные (гидрофильные) гликозиды, основным представителем которых является строфантин (а также входящий в состав коргликона конваллотоксин), мало растворимы в липидах и плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Поэтому их применяют парентерально (внутривенно). При внутривенном введении эффект строфантина развивается быстро - через 5 - 10 мин, максимальное действие - через 25 - ЗО мин. Период биологического полувыведения из плазмы крови составляет в среднем23 ч, а полностью действие прекращается через 2 - 3 дня.
Полярные гликозиды выводятся в значительной степени почками, в связис чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.
Неполярные (липофильные) гликозиды легко растворимы в липидах; они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Значительное количество всосавшегося в кишечнике неполярного гликозида, поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь реабсорбируется в желудочно-кишечном тракте.
Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Действие дигитоксина начинает проявляться через 2 - 4 ч после приема внутрь, достигает максимума через 8 - 12 ч. Период полувыведения из плазмы составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14 21 день.
Неполярные гликозиды в малой степени выделяются с мочой, нарушение выделительной функции почек мало влияет на их экскрецию.
В связи с тем что они хорошо всасываются и не разрушаются в желудочно-кишечном тракте, они достаточно эффективны при приеме внутрь. Из-за длительности действия, неполярные гликозиды относительно легко могут вызывать явления кумуляции.
При невозможности введения гликозидов этой группы в желудок (например, при рвоте) их вводят иногда ректально (в виде свечей).
Некоторые гликозиды занимают промежуточное положение между наиболее полярными (строфантином) и неполярными (дигитоксином) гликозидами. Так, дигоксин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, относительномало связывается белками плазмы, в значительной мере (около 3О %) выводится почками. Подобно строфантину, он оказывает быстрый эффект при внутривенном введении; его действие при приеме внутрь начинается через 20 30 мин, а при введении в вену - через 5 - 20 мин.
После всасывания и поступления в кровь сердечные гликозиды фиксируютсяв тканях, в том числе в сердечной мышце. Продолжительность действии зависит от прочности связывания с белками, скорости разрушения и выведения из организма. Эти факторы определяют и способность препарата накапливаться в организме (степень кумуляции). Из препаратов наперстянки, наиболее прочно связывается с белками и обладает наиболее продолжительным действием и кумулятивным эффектом дигитоксин, несколько менее выражены эти свойства у ацетилдигитоксина, целанида, дигоксина. Меньше других связываются с белками, быстрее выводятся и обладают относительно малым кумулятивным эффектом строфантин и некоторые другие гликозиды.
Выбор способа введения и препарата зависит от показаний. При острой сердечно-сосудистой недостаточности и внезапно возникшей декомпенсации ив других случаях, когда необходима немедленная помощь, прибегают к внутривенному введению препаратов, оказывающих быстрое, сильное, хотя и относительно непродолжительное, действие (строфантин, коргликон). При хронической сердечной недостаточности, на почве длительного заболевания, а также для поддерживающей терапии после устранения явлений острой сердечно сосудистой недостаточности, обычно применяют сердечные гликозиды, оказывающие полный эффект при пероральном введении (дигитоксин, дигоксин и др.).
Для лечения хронической сердечной недостаточности гликозиды применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови. При этом в I фазе лечения ("насыщающей") достигают компенсации сердечной деятельности и во II фазе ("поддерживающей") сердечные гликозиды назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации. Для некоторых больных "поддерживающая" фаза может быть весьма длительной, иногда пожизненной. В I фазе препараты назначают: парентерально (внутривенно) или внутрь, а во II фазе, - как правило, внутрь.
Существуют 3 метода дигитализации: а) быстрая дигитализация, рассчитанная на создание "насыщающей", концентрации препарата в течение первых24 - З6 ч. Для этого требуются большие дозы препарата, что связано с опасностью передозировки. В связи с частым возникновением токсических побочных явлений, этим методом пользуются лишь в редких случаях (только в клинических условиях); б) умеренно быстрая дигитализация, предусматривает применение средних доз с наступлением эффекта через 2 - 5 - 7 дней; препарат назначают дробно, постепенно подбирая оптимальную для данного больного дозу; в) метод медленной дигитализации малыми дозами.
Наиболее распространен метод дигитализации умеренно быстрым темпом.
При внутривенном введении, необходимое количество раствора сердечного гликозида разводят обычно в 10 - 20 мл 5 %, 20 % или 40 % раствора глюкозы, а при наличии противопоказаний к применению глюкозы - в таком же объеме изотонического раствора натрия хлорида. Вводят медленно. Для капельных инфузий разводят раствор гликозида в 5 % растворе глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида.
Действие сердечных гликозидов проявляется в изменении всех основных функций сердца. Под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов наблюдается: а) усиление систолических сокращений сердца; длительность систолы сокращается, этот эффект связан главным образом с прямым влиянием на сердце; б) удлинение диастолы; ритм сердца замедляется, улучшается приток крови к желудочкам; в связи с одновременным усилением систолического сокращения увеличивается ударный объем сердца. Замедление ритма в значительной степени обусловлено повышением тонуса центра блуждающих нервов; оно не наблюдается после атропинизации. Повышение тонуса центра блуждающих нервов является реакцией на возбуждение рефлексогенных сосудистых зон, наступающее при усилении пульсовой волны в результате систолического действия сердечных гликозидов; в) понижение возбудимости проводящей системы сердца; замедляется проводимость по пучку Гиса, удлиняется промежуток между сокращениями предсердий и желудочков (замедление атриовентрикулярной проводимости).
Основной терапевтический эффект сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности. Вызываемое ими усиление сокращений миокарда, способствует изгнанию крови, поступившей в камеры сердца при диастоле, и улучшению кровообращения. При этом следует учитывать, что оптимальный эффект зависит от правильного подбора дозы. Оптимальные дозы улучшают энергетический баланс миокарда, неадекватные дозы могут его понизить.
Сердечные гликозиды эффективны при разных типах сердечной недостаточности (лево- и правожелудочковой), особенно при сердечной недостаточности вследствие перегрузки миокарда при гипертензии, поражениях клапанов сердца и атеросклеротическом кардиосклерозе.
Применение сердечных гликозидов при начальной или скрытой сердечной недостаточности является не только профилактическим, но и терапевтическим мероприятием, с помощью которого можно выправить имеющиеся функциональные нарушения и предотвратить развитие явной недостаточности сердца.
В связи с брадикардическим действием, некоторые сердечные гликозиды эффективны при мерцательной аритмии, трепетании предсердий, пароксизмальной предсердной и узловой атриовентрикулярной тахикардии. Однако необходимо учитывать, что в больших дозах сердечные гликозиды могут вызывать суправентрикулярную пароксизмальную тахикардию с частичной атриовентрикулярной блокадой, в связи с чем эти препараты опасно принимать, если не установлена причина аритмии. При желудочковой тахикардии сердечные гликозиды увеличивают опасность фибрилляции желудочков.
Влияние сердечных гликозидов на артериальное давление непостоянно. При застойных явлениях и пониженном АД, оно повышается по мере улучшения сердечной деятельности, при повышенном АД, заметных изменений его величин обычно не наблюдается. Давление в периферических венах при улучшении кровообращения обычно понижается. Сосуды органов брюшной полости суживаются, сосуды почек слегка расширяются. Сердечные гликозиды повышают тонускоронарных артерий. Этот эффект обусловлен тем, что сердечные гликозиды являются синергистами ионов кальция. Поэтому у больных с ИБС и с атеросклеротическими поражениями венечных сосудов при применении сердечных гликозидов может обостриться стенокардия. Ухудшение состояния больных можно также объяснить увеличением ударной работы сердца и повышением потребности миокарда в кислороде. В последние годы для предотвращения этих эффектов рекомендуются антиангинальные препараты из группы антагонистовионов кальция.
Диурез под влиянием сердечных гликозидов усиливается; это действие связано главным образом с общим улучшением кровообращения.
Данные о влиянии на свертываемость крови разноречивы, однако целесообразно при лечении сердечными гликозидами контролировать показатели свертываемости.
Сердечные гликозиды оказывают также влияние на ЦНС. Препараты горицвета и ландыша часто применяют вместе с бромидами и препаратами валерианы как средства, успокаивающие и улучшающие деятельность сердца.
В больших дозах сердечные гликозиды могут вызывать тошноту и рвоту, что связано с их непосредственным влиянием на рвотный центр и хемочувствительные рецепторные зоны (См. Рвотные средства), а также с рефлексами, обусловленными (при приеме внутрь) раздражающим действием на слизистую оболочку желудка. Рвотный эффект отчасти обусловлен рефлексами, возникающими при возбуждении рецепторов сердца.
При больших дозах возможны потеря аппетита, понос, нарушения деятельности ЦНС (головная боль, беспокойство, бессонница, депрессивные явления, нарушения зрения).
При передозировке сердечные гликозиды могут приводить к резкой брадикардии, политопной экстрасистолии, бигеминии или тригеминии, замедлению предсердно-желудочковой проводимости. Токсические дозы могут вызывать трепетание желудочков и остановку сердца.
В связи со способностью к кумуляции, токсическое действие может в той или иной степени проявиться при длительном применении сердечных гликозидовв обычных дозах.
При интоксикации, связанной с передозировкой сердечных гликозидов, делают перерыв в их применении, длительность которого зависит от кумулятивных свойств применяемого препарата и клинической картины; при необходимости дают препараты калия и антиаритмические препараты (См. Дифенин).Калий особенно показан при одновременном применении сердечных гликозидови мочегонных средств (салуретики).
При введении в подкожную жировую клетчатку, растворы сердечных гликозидов оказывают раздражающее действие.
Общие противопоказания к применению сердечных гликозидов: выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада различной степени, синдром Адамса - Стокса - Морганьи, стенокардия (использование при стенокардии возможно лишь при наличии сердечной недостаточности). Осторожность необходима при инфаркте миокарда (применение возможно лишь при выраженной сердечной недостаточности с дилатацией миокарда); при шоке либо отсутствии признаков сердечной недостаточности сердечные гликозиды противопоказаны.
Биохимические и физико-химические элементы механизма действия сердечных гликозидов включают ряд взаимосвязанных процессов. Малые дозы повышают содержание катехоламинов в миокарде, стимулируют "Nа+ - К+ - насос" и оказывают положительный инотропный эффект, коррелирующий с увеличением концентрации катехоламинов. Более высокие дозы угнетают Nа+ - К+ - АТФазу сарколемм и "Nа+ - К+ - насос", повышают внутриклеточное содержание Nа+ и активируют транссарколеммную систему обмена Nа+ - Са~+, вызывая повышение поступления в клетки ионов Са, что способствует дальнейшему положительному инотропному эффекту. Кроме того, под влиянием кардиотонических средств происходит ингибирование активности фермента фосфодиэстеразы (главным образом фосфодиэстеразы III), что приводит к торможению распада циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - "вторичного медиатора", участвующего в энергетическом обеспечении сократительного процесса в клетках миокарда.
Определенное значение придается влиянию сердечных гликозидов на аденозиновые рецепторы и антагонизму с эндогенным аденозином, оказывающим отрицательное инотропное действие (см. Теофиллин).
Токсичные дозы сердечных гликозидов вызывают угнетение "Nа+ - К+ насоса", потерю внутриклеточного калия, что может привести к аритмогенному действию этих препаратов.
В медицинской практике в настоящее время применяют индивидуальные сердечные гликозиды (выделенные из растений) и их полусинтетические производные, а также галеновые и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты). Поскольку эти препараты являются сильнодействующими веществами, необходима их стандартизация. Для этой цели используют физико-химические, а также биологические методы, предусматривающие определение активности в опытах на животных (лягушках, кошках, голубях).
При использовании биологических методов активность оценивают по сравнению со стандартным кристаллическим препаратом и выражают в единицах действия. Одна ЛЕД (лягушачья единица действия) соответствует дозе стандартного препарата, вызывающего в определенных условиях опыта, остановку сердца в систоле у большинства подопытных стандартных лягушек. Под одной кошачьей или голубиной единицей действия (1 КЕД, 1 ГЕД), подразумевают дозу стандартного препарата из расчета на 1 кг массы тела, вызывающую в определенных условиях опыта остановку сердца кошки и голубя.
Необходимо учитывать, что величина терапевтической дозы для разных сердечных гликозидов зависит не только от их биологической активности, устанавливаемой указанными способами, но и от их всасывания из желудочнокишечного тракта, стойкости в организме и способности к кумулиции при повторном применении.